La historia de Diablo III se estructurará en Actos al igual que pasaba con Diablo II. Cada acto tendrá una ciudad principal como zona segura donde se acumularán los NPCs. Además habrá distintas zonas seguras a lo largo del acto donde la caravana acompañará al personaje. El final de cada acto termina con una lucha contra un monstruo jefe.
Los cuatro actos de Diablo III son:
- Acto I: Fire in the Sky
- Acto II: Battle of Alcarnus
- Acto III: Bastion's Keep
- Acto IV: Heaven
| v · d · e | Actos |
| Diablo II: | Acto I: The Sightless Eye • Acto II: The Secret of the Vizjerei • Acto III: The Infernal Gate • Acto IV: The Harrowing • Acto V: The Lord of Destruction |
| Diablo III: | Acto I: La Estrella Caida • Acto II: Batalla de Alcarnus • Acto III: Fortaleza Bastión • Acto IV: El Arco Cristalino • Acto V: El Ángel de la Muerte |