Los jefes en Diablo Immortal son un tipo especial de monstruos que destacan del resto. Como ocurre con el resto de juegos de Diablo, los jefes tienen una mayor cantidad de salud y daño así como un abanico propio de habilidades.
Los jefes en Diablo Immortal poseen varias barras de salud. Cada vez que se vacía una barra de salud, el combate se vuelve más agresivo proporcionando nuevas habilidades a los jefes o modificando las que ya tienen.
Mundo abierto
| Blackrose | Hydra | The Curator | Matrona |
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Infercario
Mazmorras
Mad King's Breach
| Manoruk | Rey Leoric |
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Torre Olvidada
| Innaloth | La Condesa |
| [[]] | 
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Tumba de Fahir
| Rey Fahir | Segithis |
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El fin de la destrucción
| Baal |
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Rápidos de Kikuras
| Ongori |
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Templo de Namari
| Sargoth |
Caverna de los ecos
| Bloodrime | Coloso Glacial |
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Otros
| Matrona | Purus | Skarn |
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