La historia de Diablo 3 se estructurará en Actos al igual que pasaba con Diablo 2. Cada acto tendrá una ciudad principal como zona segura donde se acumularán los NPCs. Además habrá distintas zonas seguras a lo largo del acto donde la caravana acompañará al personaje. El final de cada acto termina con una lucha contra un monstruo jefe.
Los cuatro actos de Diablo 3 se distribuyen en las siguientes:
- Acto 1: situado en Nueva Tristán
- Acto 2: situado en los desiertos de Caldeum
- Acto 3: presuntamente en la fortaleza de bastiones
- Acto 4: lugar desconocido