Diablo Immortal se sitúa entre los acontecimientos al final de Diablo II: Lord of Destruction y Diablo III.
La Piedra del Mundo yace hecha añicos, pero sus corruptos fragmentos aún albergan poder. Poder que los esbirros de Diablo esperan dominar para traer de regreso al Señor del Terror.
El arcángel Tyrael se halla en paradero desconocido y solo quedan los humanos para lidiar con las consecuencias de sus actos. Los fragmentos de la corrupta Piedra del Mundo contaminan la tierra y atraen a los terrores arcanos que ansían cosechar su poder y usarlo para controlar a la humanidad.
