El jugador comienza su viaje en un pintoresco, improvisados Campamento Rogue en las afueras de Khanduras. El campamento está poblado por los supervivientes de la Hermandad del Ojo Ciego, que fueron expulsados de su monasterio por la reina demonio Andariel. Ahora guarda el Oriente única forma en que se ejecuta a través del Monasterio, que impide que nadie de seguir el Nómada de la Oscuridad. Al parecer, el Nómada de la Oscuridad está buscando algo en el desierto. Inicialmente, el personaje del jugador, no es bien recibida por las hermanas (también conocidas como los pícaros), pero pronto se gana su confianza después de borrar la guarida del mal en la orden de Akara, la Suma Sacerdotisa de la Orden. El jugador procede a ganarse la confianza del Comandante de los Pícaros, Kashya por derrotar a su ex compañero Cuervo Sangriento, un pícaro corrompido que resucita a los muertos para luchar por Andariel.
Entonces, el jugador es enviado a salvar al Horadrim pasado, Deckard Caín, que es atrapado por los demonios que saquearon Tristán en el mismo pueblo. Esta búsqueda se conoce como La Búsqueda de Caín. Después de la cual, él sigue y asesora al jugador durante el juego.
En sus viajes, el jugador encuentra una torre olvidada lleno de riquezas y derrota a La Condesa. El jugador recupera el Malus Horádrico de Charsi de que se olvidó de tomar mientras huían del Monasterio.
Con el fin de seguir las huellas del Nómada de la Oscuridad, el jugador debe enfrentarse a los horrores del Monasterio caído y Andariel.
El primer acto se concluyó con la derrota de Andariel, que permite al jugador viajar con la caravana de Warriv hacia la ciudad del desierto de Lut Gholein.