Tras su ausencia en Diablo III, las runas vuelven en Diablo IV. Las runas otorgan una forma más de personalizar el equipo. Existen dos tipos: de condición y de efecto. Es tan sencillo como engarzar una runa condición y una runa de efecto para crear vuestro propio poder legendario.
En otras palabras, puedes encontrar una runa que tiene una condición (como 'cuando congelas a un enemigo, activas la siguiente runa') y una que tiene un efecto ('reduce un 15% el tiempo de reutilización de una habilidad aleatoria).
Runas de condición
| RUNA | EFECTO |
 ELD |
Cuando te aturdan o congelen activas la siguiente runa |
 ETH |
Cada 3 segundos sin moverte activas la siguiente runa |
 FAL |
Cuando una mascota muere activas la siguiente runa |
 VEX |
Al usar una poción curativa activas la siguiente runa |