Los Nephalem fueron los primeros humanos en Santuario, son resultado de la unión entre ángeles y demonios. Su proceso de creación es desconocido. También son conocidos como los Hijos de Santuario en los libros de la Guerra del Pecado. Debido a esta unión los Nephalem obtuvieron un gran poder. Tan grande fue su potencial que el demonio Lilith intentó usar su poder para formar un ejército. Inarius puso final a sus designios maléficos y usó el poder del mundo de piedra para disminuir el poder de los Nephalem .Sólo la primera generación consiguió mantener completamente su potencial: Rathma, Bul-Kathos, Esu, Vasily.
Nephalem conocidos
Bul-Kathos: Señor de los Antiguos y una deidad para los bábaros.
Esu: Probable Fundador del clan Zann Esu, a la que pertenece la Hechicera.
Fiacla-Géar: Nunca se dice que es un Nephalem, pero se le coloca de igual a igual a Bul-Kathos y como el fundador de los druidas.
Helgrotha: Un Nephalem muerto durante la Guerra del Pecado.
Rathma: Primer nigromante y el homónimo de los Sacerdotes de Rathma, la orden de nigromantes.
Vasily: Hermano de Bul-Kathos.