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El Mundo de Santuario hace 20 años era sombrío y oscuro. En esos años de oscuridad, en los cuales los Tres Males Fundamentales andaban por el mundo, Reinos como el de Leoric, en Kandhuras, caían en la desesperación y otros como Kehjistan habían caído presa de la traición de la propia Iglesia de Zakarum. Tampoco las Tierras Bárbaras se libraron de la destrucción del demoníaco ejército de Baal.

En la hora más oscura, el Mundo de Santuario fue salvado por siete grandes héroes. Sin embargo, la última batalla en el Monte Arreat se cobró un alto precio con impredecibles consecuencias...

Dos décadas después de la muerte de Baal y la destrucción de la Piedra del mundo a manos de Tyrael, Santuario ha cambiado notablemente. Mientras los hombres intentan recomponer una tierra asolada por la muerte y la destrucción que dejó el Infierno a su paso, una nueva sombra repta por nuestro mundo y se concentra allí donde una vez estuvo el majestuoso Monte Arreat. Ahora, bajo el mando de un desconocido Demonio, las tropas infernales se concentran en el Cráter Arreat, preparadas para consumir todo aquello por lo que los hombres han luchado...